提及代谢类疾病，很多东谈主着手念念到的或者即是和高血脂。当年数年间安捷影音播放器下载，岂论药企如故投资机构，齐在此倾注了无数钞票和元气心灵。从以一己之力撬动统统这个词丹麦GDP的重磅单品司好意思格鲁肽（GLP-1），到订价万元也能“每天新增200患者”的长效降脂药英克司兰钠打针液，代谢病们支执起了医药行业的一个又一个百亿市集。

但相较于这些自带话题度的疾病，很少有东谈主防备到，早已置身第二大代谢病的及高尿酸血症问题，一经快10年莫得新药上市了。

据吉利证券研报，跟着饮食结构和生存样貌转换，痛风患病率在国内不休飞腾。2020年，国内痛风及高尿酸血症患病东谈主数约为1.8亿东谈主，到2030年时这一数字或将达到2.4亿东谈主，且“发病年纪愈发趋于年青化”。

如若纯从调理角度，痛风毫不是无药可治，仅仅当年的家具或多或少存在些反作用。直到最近，卫材旗下一款名为多替诺雷片的药物获批在国内上市，用于调理痛风伴高尿酸血症，这段“空窗期”才终于暂告一段落。

新药的到来，将怎么搅拌痛风市集？

痛风药物，十年终“上新”

痛风问题的发生和饮食风俗高度干系。这亦然为何，当年时痛风常被合计是生存条目好的东谈主才会得的“荣华病”。仅仅如今，跟着生存条目的改善，打工东谈主属意于烧烤啤酒，年青东谈主爱喝“安闲水”，痛风缓缓开动对等地“背刺”全年纪段东谈主群。

如若深究其发生原因，尿酸千里积是因，痛风发生是果。在东谈主体中，尿酸盐晶体千里积会刺激机体启动选藏机制，白细胞吞吃掉尿酸晶体，导致炎症化学物资开释，从而引起干系症状响应。

因此，扼制尿酸的生竖立成为一种最为制剂的调理痛风的样貌，这类药物被统称为黄嘌呤氧化酶扼制剂（XOI）。现在，国内市面上最常用的调理药物非布司他，所免除的即是这种旨趣。2013年获批之后，这款药的市集默契可谓一谈“常青”。直到2020年时遇上了集采，价钱从原本的一派（40mg规格）10元独揽降到了1元独揽，径直导致市集“缩水”。

据PDB数据库统计，在以二、三级病院为主的样本病院中，2020年时，非布司他的销售额还有4亿元。但到了2021年，一经径直着落至1亿元露面。

但降价的最终导向毕竟如故利好患者，真确令外界游荡的问题在于，以非布司他为代表的XOI药物，一直存在疗效欠安的问题。干系统计显现，约有40%~60%的患者在服药后无法有用截至尿酸水平；另外，该药物的安全也存在争议。2019年时，好意思国FDA甚而径直对其作念出黑框警戒，要求在药物诠释中标注“有加多心血管逝世风险，并存在痛风发作、肝毒性和严重皮肤过敏的风险”等问题。

换句话说即是，吃了伤肝，不吃又可能伤肾。

但如今，伴跟着卫材的多替诺雷上市，痛风“病友们”巧合不再需要堕入这种窘境中。

在国内，卫材曾开展过一项旨在评估多替诺雷和非布司他调理痛风疗效的3期临床计议。该计议悉数纳入了451例痛风患者，并当场分为多替诺雷组（4mg剂量）和非布司他组（40mg剂量），对比经两种药物调理24周后，血尿酸水平≤6.0mg/dL的患者百分比。

落幕显现，在这项计议中，使用4mg多替诺雷调理后，24周时血尿酸≤6mg/d（360μmol/L）的患者比例为73.6%，而这一数字在非布司他组的比例仅为38.1%；此外，先前在日本开展的另一项3期临床还显现，使用多替诺雷调理高尿酸血症患者（伴或不伴有痛风）58周后，血尿酸水平≤6mg的患者比例为100%。

也即是说，多替诺雷比非布司他的尿酸达标率更高。更纷乱的是，耐久使用多替诺雷对肾功能无廓清影响，对肝功能也莫得临床干系影响。

长期以来，痛风患者们其实一直处于临床需求未被知足的气象。这份“空缺”，例必将再造一个新的代谢蓝海市集，而尽快糟蹋安全性艰巨，也例必会成为其中的制胜重要。

从刻下的市集默契来看，多替诺雷，巧合即是其中最有后劲的一个。

多替诺雷背后，明星痛风靶点的50年

为什么多替诺雷不错已毕调理成果的“飞跃”，这或者还要从它背后的机理开动提及。

雷同是作用于尿酸，但机理不同。如若说非布司他等XOI类药物是从起源处远离尿酸的生成；那么，以多替诺雷为代表的促尿酸排泄药，则是念念主义让一经产生的尿酸“灭绝”。

具体而言，多替诺雷主要靠通过选择性扼制与肾脏中尿酸重经受连接的尿酸盐转运卵白（URAT1），来扼制尿酸重经受、并缩短血尿酸水平。领先，这款药由富士药品研发，后被卫材在2020年时拿下在中国独家建筑和销售的权利。

这是因为，在东谈主体中，URAT1的作用即是崇敬“经受掉大部分尿酸盐”，约莫能够介导90%独揽的尿酸重经受，且相较其他转运卵白而言，对尿酸具有更高的亲和力和运转效能，这也使得URAT1成为高尿酸血症/痛风药物计议史上，最“火”的靶点之一。

据浙商证券研报数据，刻下，约莫已有约30个URAT1类痛风调理家具处于研发或已批准上市的阶段，远高于其他类型靶点的药物。

图源：浙商证券

诚然在今天，促尿酸排泄药的代表性品种无疑是多替诺雷，但自URAT1靶点初次登上历史舞台于今的近50年间，其实已有多款家具反复历经了上市、退市，中枢原因其实亦然因为安全性。

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1971年，首个URAT1扼制剂苯溴马隆在德国获批，但自后，跟着该家具在世界的市集履行不休拓展，不绝在荷兰、日本等多国被报谈了肝毒性等问题。也因此，手脚世界药审风向场合好意思国FDA，却恒久因“肝毁感冒险严重”的问题据批这款药物。2000年独揽，苯溴马隆零丁退市。

其实也恰是这段“千里寂”的时间，XOI类药物顷刻间成为了痛风规模的研发烧点，直到2015年，世界第二款URAT1扼制剂雷西纳德的出现，让医疗界再一次看到了URAT1靶点的但愿。

因为，雷西纳德其时深远的临床数据显现，药物不仅疗效显赫，且安全性精炼，甚而不错径直用在肾衰患者身上。

这份亮眼的数据径直眩惑了制药巨头们的防备，雷西纳德的原研厂商后以接近13亿好意思元的价钱被阿斯利康收购，其me too药物也成为自后者们奴才布局的对象。

仅仅最终，雷西纳德也没能逃过安全性过错，迎来了被FDA黑框警戒的气运。

真义真义的是，这时候，苯溴马隆肝毒性的原因也冉冉被科学界证实并加以立异，运用新结构规划出的药物以“多替诺雷”的身份再行问世。

兜兜转转了一大圈，终于为故事画上了圆满的句号。

URAT1靶点的建筑历史，其实亦然医药行业很多类药物研发的缩影。不休的推倒、重建、前进和卓著，巧合才是“follow”的真确意旨。

多家国内药企入局，新式URAT1扼制剂竞争浓烈

三款初代家具的宿命纠葛虽已收尾，但连接URAT1靶点的探索其实还在连续。而中国药企，如今已成为其中的纷乱参与者。

吉利证券研报显现，现在世界至少有20项调理高尿酸血症/痛风的小分子药物在研，其中以URAT1扼制剂为主。国内企业中，URAT1扼制剂研发进展靠前的企业主要有恒瑞医药 SHR4640（国内Ⅲ期）、璎黎药业YL-90148（国内Ⅲ期）、信诺维XNW3009（国内临床Ⅲ期）、新元素医药ABP-671（国内临床Ⅱb/Ⅲ 期）等。

图源：吉利证券研报

这些选手的死后，其实若干能看到些“初代们”的影子。

比如恒瑞医药的SHR4640，即是流程立异雷西纳德的结构而得来的。2019年时，其单药用于调理原发性痛风伴高尿酸血症患者的临床检会，就一经进行到了临床III期，仅仅恒久未深远更新进展；2022年时，该药又启动了一项并吞非布司他使用的Ⅱ期临床，行业意想合计该检会或意在“通过并吞疗法处罚安全性问题”。

再比如，信诺维的XNW3009与多替诺雷。II期临床数据显现，XNW3009的0.5mg剂量组每次给药即可已毕跳跃72%的受试者血清尿酸浓度≤360umol/L，成果上一经优于手脚对照组的苯溴马隆，且安全耐受性精炼，不良事件多为1~2级的轻度不良事件，也未见廓清的肝、肾毒反作用。

另一方面，除这些“改进型”的家具除外，更多针对其他作用机制的探索也在进行中。比如，靶向IL-1眷属就被视为“调理痛风性要津炎的新选择”。这是因为，痛风的炎症响应中会产生IL-1α、IL-1β等大批炎症细胞因子。

现在，使用该计议道路的企业包括金赛药业、三生国健等，且基本齐一经到了III期临床阶段。

不错预念念，连接痛风药物调理的市集正变得越来越丰富。下一个重磅单品，巧合就在其中。

参考贵府：

吉利证券《高尿酸血症和痛风行业全景图—国内千万痛风患者群体，亟待“疗效佳安全优”新药》